Terapi dengan agen antiplatelet dan obat antiinflamasi nonsteroid. Rasio risiko-manfaat

Obat antiinflamasi non steroid (NSAID), termasuk asam asetilsalisilat (ASA), sekarang banyak digunakan untuk menghilangkan rasa sakit, mengurangi peradangan, dan menurunkan demam.

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), termasuk asam asetilsalisilat (ASA), sekarang banyak digunakan untuk menghilangkan rasa sakit, mengurangi peradangan dan menurunkan demam. Selain itu, ASA dosis rendah biasanya digunakan untuk pencegahan primer dan sekunder penyakit kardiovaskular (CVD) dan serebrovaskular. Ini adalah kelas pengobatan yang paling umum digunakan di Amerika Serikat. NSAID lebih sering digunakan pada pasien usia lanjut. Sebuah survei terhadap orang yang berusia di atas 65 tahun menunjukkan bahwa 70% dari mereka menggunakan NSAID setidaknya sekali seminggu, dan 34% pasien, dari jumlah total yang menggunakan NSAID, menggunakannya setiap hari [1]. Di antara NSAID yang diminum seminggu sekali, ASA menang (60%). Pada tahun 2004, lebih dari 111 juta resep NSAID dibuat di Amerika Serikat, kebanyakan dari mereka bukan untuk pasien dengan CVD, tetapi untuk pasien dengan radang sendi dan penyakit pada sistem muskuloskeletal [2]. Pada tahun 1990, 37,9 juta pasien dengan artritis didiagnosis di Amerika Serikat, terhitung 15% dari populasi negara itu. Pada tahun 2020, peningkatan diperkirakan akan mencapai 59,4 juta, yaitu sebesar 57% dibandingkan dengan tahun 1990, sebagai akibatnya diharapkan peningkatan asupan NSAID [1].

Mekanisme kerja NSAID adalah untuk menghambat siklooksigenase, enzim yang terlibat dalam pembentukan prostaglandin dari asam arakidonat..

Ada dua isoform dari siklooksigenase - siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2 (COX-2). COX-1 hadir di hampir semua jaringan. Dalam trombosit, memastikan konversi asam arakidat menjadi tromboksan, dan di dinding lambung dan usus merupakan sumber prostaglandin sitoprotektif yang melindungi mukosa. COX-2 biasanya ada di otak, korteks ginjal dan dalam sel endotel, memberikan sintesis prostasiklin [3]. Di jaringan lain, ekspresi gen COX-2 dikaitkan dengan peradangan, misalnya, peningkatan konten COX-2 dalam cairan sinovial dari sendi pasien dengan rheumatoid arthritis terungkap..

NSAID nonselektif menghambat kedua isoform COX. Dipercayai bahwa efek terapi utama dari agen-agen ini disediakan oleh efek pada COX-2, sedangkan penekanan COX-1 berkontribusi pada terjadinya kerusakan pada selaput lendir saluran gastrointestinal (GIT).

Inhibitor COX-2 selektif (coxib) diciptakan untuk menggantikan NSAID non-selektif untuk mencapai kemanjuran yang sama dengan insidensi efek samping gastrointestinal yang lebih rendah. Inhibitor COX mempengaruhi pembentukan regulator penting hemostasis - tromboksan dan prostasiklin. Tromboksan terbentuk terutama dalam trombosit, menyebabkan aktivasi trombosit, vasokonstriksi, dan proliferasi sel otot polos. Hanya COX-1 yang terbentuk dalam trombosit, oleh karena itu, agen yang menghambat COX-1 dapat mempengaruhi sintesis tromboksan di dalamnya. Prostacyclin diproduksi oleh sel endotel vaskular dan tidak hanya merupakan penghambat aktivasi trombosit, tetapi juga memiliki efek vasodilatasi. Sel-sel endotel vaskular dapat mengekspresikan kedua isoform COX. Aktivasi sel-sel ini oleh rangsangan inflamasi dan tekanan geser dalam aliran darah menghasilkan ekspresi COX-2. Produksi COX-2 diinduksi dalam sel endotel, yang, pada gilirannya, menentukan tingkat sintesis prostasiklin dalam tubuh [3].

Telah ditetapkan bahwa inhibitor coxiba COX-2 tidak mempengaruhi agregasi platelet, sementara secara bersamaan menghambat pembentukan prostasiklin [3]. Berdasarkan hal ini, ada kemungkinan bahwa perubahan dalam rasio thromboxane / prostacyclin dapat berkontribusi pada terjadinya trombosis. Pada individu yang sehat, peningkatan risiko pembentukan trombus kecil, karena endotel vaskular mengeluarkan zat pelindung lainnya, khususnya, oksida nitrat. Namun, itu menjadi nyata di hadapan berbagai penyakit bersamaan, di mana kemungkinan trombosis juga meningkat. Dalam hal ini, Komite Inggris untuk Keselamatan Obat merekomendasikan, pada kesempatan paling awal, untuk mentransfer ke pengobatan alternatif (non-COX-2 selektif) dari pasien dengan penyakit jantung koroner atau penyakit serebrovaskular yang sedang dirawat dengan penghambat COX-2. Rekomendasi serupa mengenai penggunaan inhibitor COX-2 selektif dikeluarkan oleh FDA [4], mencatat bahwa, menurut uji klinis terkontrol, penggunaan inhibitor COX-2 selektif dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular yang serius..

ASA dalam dosis kardioprotektif terutama menghambat COX-1 secara ireversibel, menyebabkan asetilasi, dan enzim yang tidak aktif tidak dapat diisi ulang dalam trombosit yang tidak berinti. Ini adalah dasar untuk efek klinis kardioprotektif dari dosis rendah ASA..

Sejumlah besar orang yang menggunakan ASA dalam dosis kardioprotektif menderita nyeri kronis, dan karenanya menggunakan NSAID tradisional dan inhibitor COX-2 selektif. Sebuah survei terhadap pasien yang menggunakan inhibitor COX-2 selektif menunjukkan bahwa lebih dari 50% dari mereka menggunakan ASA [5].

NSAID dalam kombinasi dengan ASA - risiko mengembangkan lesi erosif dan ulseratif dari saluran pencernaan

Dengan penggunaan semua NSAID, termasuk inhibitor COX-2 dan NSAID tradisional dalam kombinasi dengan ASA dalam dosis kardioprotektif, risiko penyakit tukak lambung meningkat secara signifikan. Oleh karena itu, terapi gastroprotektif harus digunakan pada pasien dengan risiko yang meningkat sesuai dengan rekomendasi dari ACCF Konsensus 2008 (American College of Cardiology Foundation) / ACG (American College of Gastroenterology) / AHA (American Heart Association). Berbagai efek samping dari saluran pencernaan dan lesi ulseratif terjadi pada setiap pasien kedua puluh yang diobati dengan NSAID, dan pada usia tua pada 1 dari 7 pasien [6]. Dispepsia, nyeri perut, atau ketidaknyamanan sering terjadi pada pasien dengan NSAID, termasuk ASA. Dan walaupun dispepsia bukan merupakan prediktor yang jelas dari penyakit tukak peptik, hal ini cukup umum pada pasien ini. Sejumlah pasien yang menggunakan NSAID memperhatikan peningkatan frekuensi gejala refluks esofagitis [7]. Selama tahun ini, kejadian komplikasi gastrointestinal dalam kategori pasien ini berkisar dari 2% hingga 4,5% [6], dan risiko perdarahan dan perforasi adalah 0,2-1,9% [8]. Di AS saja, karena komplikasi seperti itu, sekitar 107 ribu pasien dengan artritis dirawat di rumah sakit setiap tahun, dimana 16,5 ribu perawatan di rumah sakit berakhir dengan kematian [7]. Dalam hal ini, direkomendasikan untuk menggunakan dosis NSAID yang lebih rendah, menggunakan NSAID yang lebih aman dan meningkatkan penggunaan inhibitor pompa proton (PPI). Pada pasien usia lanjut, risiko kematian akibat komplikasi dari saluran pencernaan meningkat tiga kali lipat, bahkan jika pasien diresepkan dengan dosis yang lebih rendah, dengan mempertimbangkan usia dan kondisinya, dan juga, terlepas dari asupan inhibitor selektif, COX-2 [9]. Menurut data yang disediakan oleh Departemen Urusan Veteran AS, sekitar 43% orang tua memiliki risiko tinggi terkena berbagai komplikasi gastrointestinal akibat penggunaan NSAID, dan orang berusia di atas 65 tahun berisiko sangat tinggi (sekitar 87%) [10]. Jika kematian akibat komplikasi dari saluran pencernaan karena penggunaan NSAID diisolasi secara terpisah, maka itu akan menempati urutan ke 15 di antara penyebab kematian paling umum di Amerika Serikat [11]. Pasien yang menggunakan NSAID dalam kombinasi dengan ASA mewakili kelompok risiko tinggi lainnya. Ketika NSAID nonselektif dikombinasikan dengan ASA, risiko tahunan untuk mengalami komplikasi dari saluran pencernaan adalah 5,6%, dan kombinasi ASA dengan coxib tidak hanya tidak memberikan perlindungan gastroproteksi tambahan, tetapi juga meningkatkan risikonya menjadi 7,5% per tahun. Sejumlah studi pengamatan telah mengkonfirmasi bahwa mengambil ASA dosis rendah bahkan dalam kombinasi dengan NSAID meningkatkan kejadian komplikasi gastrointestinal sebanyak 2-4 kali. Sebagai contoh, frekuensi rawat inap tahunan di negara-negara Skandinavia untuk alasan ini adalah 0,6% untuk pasien yang hanya menggunakan satu ASA dalam dosis rendah, dan kombinasi dosis ASA yang sama dengan NSAID non-selektif meningkatkan indikator ini menjadi 1,4% per tahun [12 ].

Studi di mana gastroskopi dilakukan untuk memantau kondisi pasien mengkonfirmasi kemungkinan coxib dan OAINS nonselektif untuk meningkatkan efek ulserogenik ASA [13, 14]. Dengan demikian, pilihan NSAID pada pasien harus disertai dengan diskusi tentang risiko komplikasi dari saluran pencernaan dan sistem kardiovaskular. Data yang lebih lengkap tentang kemungkinan menggunakan coxib dan NSAID nonselektif akan diperoleh setelah akhir dari studi PRECISION besar, dan ini mungkin akan membawa beberapa kejelasan pada kemanjuran dan keamanan NSAID..

Penggunaan ASA dan risiko komplikasi usus

Menurut pedoman ACCF / ACG / AHA, terapi gastroprotektif direkomendasikan untuk pasien dengan risiko hasil yang buruk. Risiko mengembangkan komplikasi dari saluran pencernaan meningkat dengan peningkatan dosis ASA, dan untuk penggunaan berkelanjutan, ASA tidak boleh diresepkan dengan dosis yang lebih tinggi dari 81 mg / hari. The American Heart Association merekomendasikan penggunaan ASA dosis rendah pada pasien dengan risiko 10 tahun penyakit kardiovaskular lebih dari 10% [15]. Untuk tujuan ini, di Amerika Serikat, lebih dari 50 juta orang terus-menerus menggunakan ASA dengan dosis 325 mg per hari atau kurang [16]. Penggunaan ASA dosis rendah disertai dengan peningkatan 2-4 kali lipat pada risiko pengembangan komplikasi dari saluran pencernaan [17, 18], dan penggunaan obat enterik atau buffer tidak mengurangi risiko perdarahan [19, 20].

Risiko rata-rata komplikasi gastrointestinal dinilai ketika mengambil dosis ASA kardioprotektif. Itu sekitar 5 kasus per 1000 pasien yang menggunakan ASA per tahun. Di antara pasien usia lanjut, rasio kemungkinan perdarahan meningkat dengan meningkatnya dosis dari 75, 150 menjadi 300 mg per hari, masing-masing sebesar 2,3, 3,2, dan 3,9 [17]. Mengurangi dosis ASA tidak menyebabkan penurunan efek antitrombotik, tetapi peningkatannya disertai dengan peningkatan risiko perdarahan [21]. Kompleksitas pemilihan dosis muncul dari data yang saling bertentangan. Sampai saat ini, lebih dari 14 studi acak, terkontrol plasebo telah dilakukan menggunakan ASA pada dosis kardioprotektif 75 hingga 325 mg per hari, di mana dosis rendah dikaitkan dengan peningkatan insiden komplikasi. Studi pengamatan juga mengkonfirmasi bahwa ASA pada dosis yang lebih tinggi mengarah pada peningkatan risiko komplikasi gastrointestinal [17, 22]. The American Heart Association merekomendasikan pengurangan dosis ASA setiap hari dari 325 mg menjadi 81 mg pada pasien berisiko tinggi mengalami komplikasi gastrointestinal [1]. Namun, beberapa ahli menyarankan untuk menggunakan ASA dengan dosis harian 325 mg selama satu bulan pada pasien setelah pemasangan arteri koroner, meskipun tidak ada data yang jelas tentang apakah dosis ini benar-benar diperlukan [1]. Saat ini, pendekatan ini tidak memiliki justifikasi yang jelas, karena tidak ada data tentang efek positif tambahan ASA dosis tinggi (jika kita tidak berbicara tentang sindrom koroner akut) dengan latar belakang peningkatan risiko gastrointestinal. Kuncinya adalah manfaatnya, yaitu mengurangi risiko perdarahan GI dengan pengurangan dosis. Dosis ASA optimal tidak diketahui. Data dari meta-analisis Kolaborasi Trialists Antithrombotik 'secara tidak langsung mengkonfirmasi bahwa ASA dosis tinggi tidak lebih efektif pada tingkat populasi [23]. Data dari penelitian observasional CURE (Clopidogrel pada angina tidak stabil untuk mencegah kejadian berulang) menunjukkan kurangnya manfaat ASA dosis tinggi dan peningkatan risiko perdarahan dengan latar belakang mereka [24]. Penggunaan bentuk obat enterik atau buffer tidak mengurangi risiko perdarahan [19, 20, 25], yang menunjukkan adanya efek samping sistemik ASA pada saluran pencernaan..

Faktor risiko tertinggi untuk pengembangan komplikasi dari saluran pencernaan adalah riwayat penyakit ulkus peptikum, terutama rumit oleh perdarahan. Usia juga merupakan faktor risiko penting, meningkat dari usia 60 tahun. Meskipun jenis kelamin laki-laki bukan merupakan faktor risiko yang penting, tercatat bahwa risiko pada laki-laki sedikit lebih tinggi daripada pada perempuan [26].

Kombinasi agen antiplatelet dan antikoagulan

Risiko komplikasi terkait dengan penggunaan kombinasi antiplatelet dan antikoagulan sudah diketahui. Menurut rekomendasi ACCF / ACG / AHA, kombinasi ASA dengan antikoagulan (termasuk heparin yang tidak terfraksi, heparin dengan berat molekul rendah dan warfarin) dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan yang signifikan, sebagian besar gastrointestinal. Kombinasi ini harus digunakan untuk trombosis vaskular, aritmia, dan penyakit katup, dan pasien harus menerima terapi PPI bersamaan. Ketika menambahkan warfarin ke ASA dan clopidogrel, perlu untuk mengontrol rasio normalisasi internasional (INR) dalam kisaran 2,0 hingga 2,5 [26].

Terapi antiplatelet banyak digunakan dalam pengobatan pasien dengan penyakit jantung iskemik (IHD), termasuk sindrom koroner akut (ACS) [1]. Sebuah meta-analisis dari empat percobaan acak yang membandingkan pengobatan ACS dengan kombinasi heparin yang tidak terfraksi dan ASA versus ASA saja menunjukkan peningkatan 50% dalam insiden perdarahan mayor pada kelompok terapi kombinasi dibandingkan dengan kelompok ASA saja [27, 28]. Heparin dengan berat molekul rendah dalam kombinasi dengan ASA dalam pengobatan ACS juga menyebabkan peningkatan insiden perdarahan besar, seperti yang ditunjukkan dalam FRISC-1 (Fragmin selama Ketidakstabilan dalam Penyakit Arteri Koroner-1) [29] dan CREATE (Uji Klinis Reviparin dan Modulasi Metabolik pada Miokard Akut). Evaluasi Pengobatan Infark) [30]. Dalam meta-analisis komparatif yang melibatkan lebih dari 25 ribu pasien dengan ACS, pengobatan dengan kombinasi warfarin dan ASA lebih disukai daripada monoterapi ASA, tetapi ini menggandakan risiko perdarahan besar [31]. Kehadiran trombosis vena menunjukkan penggunaan antikoagulan yang berkepanjangan, yang pada gilirannya dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan GI. Oleh karena itu, perlu untuk mengontrol level INR dalam kisaran 2,0 hingga 2,5, meskipun pada pasien dengan katup jantung mekanis, level ini mungkin tidak mencukupi dan peningkatannya mungkin direkomendasikan [26]. Dalam hal ini, pasien dengan trombosis vaskuler, aritmia dan penyakit pada alat katup harus menerima terapi PPI secara bersamaan..

Pengobatan dan pencegahan lesi erosif dan ulseratif pada saluran pencernaan karena penggunaan NSAID dan ASA

Menurut rekomendasi ACCF / ACG / AHA, PPI adalah obat pilihan untuk pengobatan dan pencegahan komplikasi gastrointestinal akibat penggunaan NSAID dan ASA. Pendekatan yang diusulkan untuk mengurangi risiko komplikasi gastrointestinal disajikan dalam diagram.

Tindakan ulserogenik NSAID didasarkan pada mekanisme penipisan prostaglandin, dan terapi penggantian dengan prostoplandin misoprostol sintetis harus mengurangi efek negatif NSAID. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan sukarelawan sehat yang menggunakan ASA dengan dosis 300 mg per hari, penggunaan misoprostol dengan dosis 100 mg per hari, menurut kontrol fibrogastroscopy, secara signifikan mengurangi kejadian erosi pada saluran pencernaan bagian atas [32]. Selain itu, dalam penelitian terkontrol plasebo, misoprostol mencegah ulkus lambung berulang pada pasien yang menerima ASA dosis rendah atau NSAID lainnya [33]. Namun, penggunaan misoprostol dikaitkan dengan efek samping seperti obstruksi usus dan diare, yang mungkin memerlukan penghentian. Ini diamati dalam penelitian besar pada lebih dari 8000 pasien dengan rheumatoid arthritis. Sekitar 20% pasien yang menerima misoprostol keluar dari penelitian karena diare selama bulan pertama penelitian [34]. Itulah sebabnya saat ini obat ini belum menemukan penggunaan luas untuk mencegah efek ulserogenik NSAID..

Mengurangi kadar asam klorida dengan dosis konvensional antagonis H2-reseptor tidak mengarah pada pencegahan sebagian besar borok yang terkait dengan penggunaan NSAID. Sampai sekarang, belum ada penelitian besar yang dilakukan untuk mempelajari penggunaan ASA dengan obat dalam kelompok ini. Dalam hal ini, penggunaan obat-obatan dari kelompok PPI adalah alternatif yang masuk akal. PPI memberikan keuntungan dibandingkan ranitidine dan misoprostol dalam pencegahan borok dan dispepsia yang diinduksi OAINS. PPI - obat yang ditujukan untuk pengobatan penyakit yang tergantung asam pada saluran pencernaan dengan mengurangi produksi asam klorida dengan menghalangi sel parietal mukosa lambung dari pompa proton - H + / K + -ATPase. Dalam studi dengan kontrol endoskopi, sukarelawan sehat mengambil lansoprazole dan omeprazole, yang mengurangi risiko kerusakan gastroduodenal ketika mengambil ASA dengan dosis 300 mg per hari [35]. Data ini dikonfirmasi oleh hasil studi epidemiologi di mana penggunaan PPI dikaitkan dengan penurunan perdarahan gastrointestinal di antara pasien yang menerima ASA dosis rendah [36, 37]. Perlu dicatat bahwa efek positif yang paling menonjol untuk pencegahan komplikasi gastrointestinal ketika mengambil ASA diamati dalam kasus ketika terapi PPI disertai dengan pemberantasan Helicobacter pylori [38]. Penggunaan ASA dalam kombinasi dengan PPI adalah taktik yang paling disukai dalam mengurangi risiko perdarahan ulkus berulang pada pasien dengan risiko tinggi komplikasi gastrointestinal daripada penggunaan clopidogrel [39].

Jika pasien tidak termasuk dalam kelompok risiko tinggi terkena komplikasi gastrointestinal, ia direkomendasikan untuk menggunakan clopidogrel dalam kombinasi dengan ASA selama setidaknya satu bulan setelah menderita sindrom koroner akut tanpa peningkatan segmen ST [1]. Pengobatan dengan clopidogrel dalam kombinasi dengan ASA selama satu tahun atau lebih juga direkomendasikan untuk semua pasien setelah angioplasti koroner transluminal dengan implantasi stent yang mengelusi obat [40]. Data dari uji klinis seperti CURE [41], MATCH (Manajemen Atherothrombosis dengan Clopidogrel pada Pasien Berisiko Tinggi) [42], CHARISMA (Clopidogrel untuk Risiko Atherotrombotik Tinggi dan Stabilisasi Iskemik dan Stabilisasi Iskemik, Stabilisasi, Manajemen, dan Penghindaran) [43], buktikan kemungkinan kemungkinannya peningkatan yang signifikan dalam risiko mengembangkan komplikasi gastrointestinal dalam kasus menggunakan kombinasi seperti itu dibandingkan dengan monoterapi dengan hanya satu dari mereka. Oleh karena itu, pada pasien dengan risiko tinggi perdarahan, mungkin lebih aman untuk menggunakan stent yang tidak dilapisi, karena dalam kasus ini, penggunaan terapi antiplatelet ganda dapat secara signifikan lebih singkat..

PPI dan clopidogrel

Perlu dicatat bahwa saat ini kemungkinan menggunakan PPI untuk mengurangi risiko komplikasi gastrointestinal pada pasien yang menggunakan clopidogrel dipertanyakan sehubungan dengan publikasi yang telah muncul pada peningkatan kejadian kardiovaskular yang merugikan. Dengan demikian, pada Pertemuan Ilmiah Tahunan ke-32 Perhimpunan untuk Angiografi dan Intervensi Kardiovaskular (SCAI), dilaporkan bahwa penggunaan simultan clopidogrel dan PPI umum secara signifikan meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular yang merugikan, termasuk infark miokard (MI), stroke, angina pektoris yang tidak stabil, perlunya mengulangi intervensi koroner, kematian koroner. Studi ini menggunakan data pada pasien yang menggunakan clopidogrel dari database Medco dari 60 juta orang Amerika. Tujuannya adalah untuk menentukan risiko rawat inap dengan komplikasi pada pasien dengan stent saat meresepkan PPI dan clopidogrel. Pasien yang menjalani angioplasti koroner transluminal dengan pemasangan stent dipilih dari 41.063 pasien dalam database Medco, di mana 9862 pasien secara bersamaan mengambil PPI dan 6828 pasien tidak menggunakan PPI. Pemberian clopidogrel secara bersamaan dengan dosis 75 mg / hari dan PPI setidaknya 293 hari. Tidak ada pasien yang memiliki riwayat perdarahan gastrointestinal. Pada pasien yang menggunakan PPI bersama dengan clopidogrel, risiko kejadian kardiovaskular yang merugikan utama adalah 25%, sedangkan pada pasien yang tidak menggunakan PPI, risikonya lebih rendah yaitu 17,9%. Dalam hal ini, SCAI mengeluarkan pernyataan resmi yang menyatakan perlunya studi lebih lanjut tentang topik ini. Pesan serupa diterbitkan oleh FDA yang mengindikasikan kemungkinan penurunan efek clopidogrel ketika memakai PPI (omeprazole) dan pesan tentang penggunaan kombinasi obat yang tidak diinginkan. Efek negatif dari kombinasi clopidogrel dan PPI dikaitkan dengan fakta bahwa beberapa PPI dapat menghambat sitokrom P450 2C19, mengubah farmakokinetik clopidogrel [44]. Contohnya adalah omeprazole, yang dimetabolisme terutama oleh isoenzim CYP2C19 dan CYP3A4. Senyawa induk memiliki afinitas hampir 10 kali lebih tinggi untuk CYP2C19 daripada untuk CYP3A4 [45]. Mempertimbangkan biotransformasi yang begitu cepat dan ekstensif yang dimediasi oleh isoenzim 2C19 dan 3A4 dari sistem CYP, tampaknya sangat mungkin bahwa omeprazole berinteraksi dengan substrat lain atau penghambat kedua sistem. Omeprazole dan esomeprazole (S-enansiomer murni omeprazole) mengalami transformasi metabolik yang sama. Meskipun ada beberapa (kuantitatif, tetapi bukan kualitatif) sifat reaksi metabolik dari kedua enansiomer omeprazole, potensi kemampuan esomeprazole dan rasemat omeprazole untuk berpartisipasi dalam interaksi obat tampaknya tidak berbeda secara signifikan. Lanzoprazole juga dimetabolisme terutama oleh isoenzim CYP2C19 dan CYP3A4 [46]. Hasil penelitian in vitro menunjukkan tingkat penghambatan kompetitif yang sama dari CYP2C19 dengan penggunaan lansoprazole atau omeprazole, meskipun data klinis tentang kemungkinan interaksinya dengan obat lain yang dimetabolisme oleh CYP2C19 saling bertentangan. PPI lain, pantoprazole, juga dimetabolisme dengan partisipasi CYP2C19 dan CYP3A4, tetapi dibandingkan dengan PPI lain memiliki afinitas yang lebih rendah untuk enzim ini [46]. Tidak seperti kebanyakan produk yang terbentuk dalam biotransformasi fase I dari PPI lain, metabolit awal pantoprazole, 4-hydroxypanthoprazole, terbentuk sebagai hasil paparan sistem CYP, kemudian mengalami biotransformasi sekunder (fase II) melalui konjugasi dengan sulfat dalam sitosol. Reaksi konjugasi ini, yang merupakan jalur metabolisme obat yang relatif tidak jenuh, sering dikaitkan dengan kemampuan yang lebih rendah dari pantoprazole untuk masuk ke dalam interaksi obat dibandingkan dengan PPI lain [46]. Dengan demikian, jika pantoprazole tidak menghambat sitokrom P450 2C19, itu seharusnya tidak mempengaruhi aktivasi metabolik clopidogrel, sedangkan PPI lain atau metabolit primernya sebenarnya menghambat sitokrom P450 2C19 dan berpotensi mengurangi efek menguntungkan dari clopidogrel [46, 47]. Ini didukung oleh data pertama dari studi populasi yang dilakukan di antara warga Ontarians yang berusia di atas 66 tahun yang dirawat inap untuk infark miokard akut (AMI) dari tahun 2002 hingga 2007. [48]. Sebagai hasil dari penelitian, database berikut dipelajari: "Program Obat Publik Ontario" - berisi data lengkap tentang pengobatan pasien; "Database Abstrak Data Pelepasan Informasi Institut Kesehatan Kanada" - mencerminkan informasi medis dan diagnostik terperinci tentang dirawat di rumah sakit; Ontario Health Insurance Plan - Memberikan informasi tentang layanan rawat inap dan rawat jalan dokter. Data demografis dasar, termasuk tanggal kematian, diambil dari Database Orang Terdaftar, yang berisi informasi tentang setiap Ontario yang pernah mengunjungi dokter. Kemampuan database ini memungkinkan untuk mempelajari keamanan suatu obat, termasuk karakteristik interaksi obat dan konsekuensi klinis dari interaksi tersebut [48]. Pengamatan dilakukan untuk pasien yang menerima clopidogrel dalam waktu 90 hari setelah keluar dari rumah sakit atau sebelum rawat inap untuk AMI. Sekelompok pasien dibentuk yang menggunakan clopidogrel untuk waktu yang lama (lebih dari satu tahun). Data dari 13.636 pasien dianalisis selama periode studi 69 bulan. Dari jumlah tersebut, 2682 pasien menerima PPI dalam waktu 30 hari setelah keluar dan 4224 dalam waktu 90 hari. Pemberian Pantoprazole tidak terkait dengan kekambuhan MI pada pasien yang diobati dengan clopidogrel. Sebaliknya, resep PPI lain dikaitkan dengan peningkatan 40% risiko kekambuhan MI dalam waktu 90 hari setelah keluar dari rumah sakit dibandingkan dengan kelompok pasien yang tidak diresepkan PPI ini (OR = 1,40; 95% CI = 1,10-1,77 ). Dengan demikian, di antara pasien yang diobati dengan clopidogrel setelah AMI, penggunaan PPI bersamaan yang menghambat sitokrom P450 2C19 (omeprazole, lansoprazole, atau rabeprazole) meningkatkan risiko kekambuhan MI dan, mungkin, merupakan hasil dari penghambatan bioaktivasi metabolik dari clopidogrel. Efek ini tidak terlihat dengan terapi pantoprazole bersamaan. Penelitian ini mengobjekkan penilaian interaksi obat dalam populasi berisiko tinggi untuk kejadian koroner berulang. Menurut penulis karya ini, studi masa depan interaksi obat dengan clopidogrel akan menunjukkan bahwa terapi bersamaan dengan clopidogrel, terapi PPI selain pantoprazole harus diminimalkan..

Perlu dicatat bahwa dari berbagai obat kelompok PPI, fitur interaksi hanya dua di antaranya, omeprazole dan pantoprazole, telah dipelajari secara paling rinci, sedangkan fitur esomeprazole, lansoprazole dan rabeprazole kurang mapan. Perhatian khusus harus diberikan pada pilihan PPI ketika meresepkannya pada pasien yang menggunakan warfarin, karena omeprazole dan esomeprazole mengurangi pembersihannya dan ini dapat menyebabkan peningkatan efek antikoagulan yang tidak diinginkan. Obat lain dari kelompok PPI - pantoprazole, lansoprazole dan rabeprazole - tidak memiliki efek pada pembersihan warfarin dan dapat digunakan dalam kombinasi dengannya. Namun, harus diingat bahwa fitur interaksi lansoprazole dan rabeprazole telah dipelajari pada tingkat yang lebih rendah daripada pantoprazole, oleh karena itu, dalam hal ini, pantoprazole memiliki keuntungan yang jelas ketika meresepkan PPI untuk pasien tersebut..

Masalah interaksi obat sangat akut pada pasien dengan perdarahan gastrointestinal saat mengambil obat antitrombotik. Dalam beberapa kasus, penarikan obat-obatan ini dikaitkan dengan risiko komplikasi kardiovaskular, misalnya, pada pasien yang baru saja menjalani implantasi stent koroner yang mengelusi obat. Dalam kasus seperti itu, stratifikasi risiko individual harus dilakukan tanpa gagal. Berdasarkan pendapat konsensus para ahli dari panitia penyelenggara ACCF / ACG / AHA untuk orang dengan perdarahan kronis dan risiko tinggi komplikasi kardiovaskular, khususnya dengan stent yang baru saja dimasukkan, terapi antiplatelet ganda harus dilanjutkan, seperti yang dipersyaratkan oleh risiko tinggi gangguan kardiovaskular, dengan tidak adanya kontraindikasi yang dinyatakan dengan jelas [1]. Dalam kondisi akut, disertai dengan perdarahan hebat dari saluran pencernaan, tampaknya masuk akal, setelah berdiskusi dengan spesialis, untuk menghentikan terapi antiplatelet untuk waktu yang singkat sampai perdarahan berhenti. Saat ini, tidak ada rekomendasi yang jelas tentang perlunya untuk menghentikan agen antiplatelet dan waktu dimulainya kembali terapi ini, tetapi lebih sering terapi dilanjutkan dalam 3-7 hari setelah tidak adanya klinik rebleeding [1]. Kemungkinan perkembangan kejadian pada pasien tersebut adalah pengobatan endoskopi dengan latar belakang pemberian PPI intravena, yang harus ditentukan dengan mempertimbangkan interaksi obat, dan oleh karena itu, dalam situasi klinis ini, pantoprazole tampaknya menjadi obat pilihan..

Sebagian besar interaksi obat dan efek samping yang terkait dengan PPI dapat diprediksi dan dapat dicegah dengan penilaian ulang berkala terhadap rejimen dan / atau pemilihan obat dengan potensi interaksi yang lebih rendah. Signifikansi klinis dari interaksi obat mungkin sangat penting pada orang tua, yang memiliki risiko tinggi interaksi karena pemberian simultan dari banyak obat, serta pada pasien yang menggunakan obat dengan kisaran terapi yang sempit. Dalam kasus seperti itu, perlu untuk memberikan preferensi pada obat dengan risiko interaksi yang rendah dan kemampuan yang dikarakteristikkan dengan baik untuk memasuki interaksi tersebut..

Agen antiplatelet. Antikoagulan. Fibrinolitik.

Antifibrinolitik. Hemostatik.

Pembekuan darah (hemocoagulation) terjadi ketika dinding pembuluh darah rusak dengan pembentukan gumpalan darah yang menghentikan pendarahan. Hemocoagulasi disediakan oleh sistem koagulan multistage yang sangat kompleks, di mana lusinan faktor terlibat. Kekuatan potensial dari sistem koagulasi adalah sedemikian rupa sehingga jika tidak ada mekanisme pembatas (sistem antikoagulan), maka, dipicu untuk alasan terkecil, mekanisme ini akan mengarah pada koagulasi intravaskular dari semua darah. Oleh karena itu, proses vital pembentukan trombus dan penghentian perdarahan dipertahankan oleh sistem antikoagulan yang kompleks. Pembekuan darah adalah proses biokimia dan fisikokimia yang kompleks, sebagai akibatnya protein darah fibrinogen yang larut berubah menjadi keadaan tidak larut - fibrin.

Zat yang terlibat dalam proses ini disebut faktor sistem pembekuan darah, yang dibagi menjadi dua kelompok:

1) menyediakan dan mempercepat proses hemocoagulasi (akselerator);

2) memperlambat atau menghentikannya (inhibitor).

13 faktor dari sistem hemocoagulation ditemukan dalam plasma darah. Sebagian besar faktor terbentuk di hati dan vitamin K diperlukan untuk sintesis mereka. Dengan kurangnya atau penurunan aktivitas faktor pembekuan darah, perdarahan patologis dapat diamati. Secara khusus, dengan defisiensi faktor plasma yang disebut globulin antihemophilic, berbagai bentuk hemofilia muncul..

Obat yang mengurangi pembekuan darah.

Ini termasuk obat-obatan yang mengganggu hemocoagulation pada berbagai tahap proses dan melisiskan gumpalan darah yang baru terbentuk. Kebutuhan dana tersebut paling sering muncul pada pasien dengan patologi kardiovaskular (aterosklerosis, gangguan sirkulasi otak dan perifer, pasokan darah ke ekstremitas bawah, dll.), Dengan luka bakar dan radang dingin, selama dan setelah operasi plastik, pada periode pasca operasi langsung pada pasien dengan risiko trombosis, dengan radang dinding vena, tromboemboli dan kondisi patologis lainnya.

Obat-obatan yang mengurangi pembekuan darah meliputi:

1. Agen antiplatelet (bertindak pada tahap awal pembentukan trombus), digunakan terutama untuk tujuan profilaksis;

2. Antikoagulan tindakan langsung dan tidak langsung, mencegah pembentukan fibrin - dasar filamen dari trombus;

3. Agen fibrinolitik (fibrinolitik) - aksi langsung dan tidak langsung - mengaktifkan proses lisis trombus.

Agen antiplatelet.

- Aspirin (Asam asetilsalisilat, Aspirin Cardio, Thrombo - ACC, Cardi ASK, Cardiomagnyl);

- Clopidogrel (Plavix, Zylt, Listab);

Asam asetilsalisilat (aspirin) - menghambat siklooksigenase (COX) yang ireversibel dalam trombosit dan endotel pembuluh darah dan dengan demikian mengganggu pembentukan tromboksan A2 dan prostasiklin. Ini memiliki efek stabil pada agregasi platelet - 3-4 hari setelah pemberian. Dosis optimal aspirin sebagai agen antiplatelet adalah 0,1 - 0,25 g sekali sehari (dalam kasus gangguan sirkulasi otak) dan 0,3 - 0,325 g - dalam kasus angina pektoris yang tidak stabil dan pencegahan serangan jantung berulang..

Efek samping - ulcerogenik pada mukosa lambung dan usus (agak lemah).

Kontraindikasi - PUD, kehamilan dan hipersensitif terhadap obat (diamati pada asma dan alergi lainnya).

Ticlopidine (Tiklid) - memiliki kemampuan untuk menghambat fase adhesi dan agregasi reversibel. Mekanisme tindakan tidak sepenuhnya dipahami. Ini tidak berpengaruh pada sintesis prostaglandin (dan tromboksan A2) dan tidak memiliki efek ulcerogenik.

Kontraindikasi - wanita hamil dan menyusui, borok, stroke hemoragik, gagal hati, hipersensitivitas, kondisi lain dengan ancaman perdarahan. Tetapkan 1 tab. 1 - 2 kali sehari, dalam situasi akut - jumlah resepsi meningkat menjadi 4, tetapi dalam waktu singkat - 5-7 hari.

Biasanya ditoleransi dengan baik, bermanfaat bagi pasien yang merupakan aspirin kontraindikasi.

Efek samping - mual, nyeri epigastrium, diare, trombositopenia dan agranulositosis, ruam kulit, komplikasi hemoragik.

Dipyridamole (Curantil) - agen antiplatelet, dilator koroner.

Indobufen (Ibustrin) adalah obat selektif yang menghambat sintesis tromboksan. Tindakannya berkembang 2-4 jam setelah administrasi dan berlangsung 12-24 jam.

Ridogrel - thromboxane A2 receptor blocker.

Selain itu, agen digunakan yang meningkatkan sifat reologi darah (fluiditas) - Pentoxifylline (Trental) dan pengganti plasma dari kelompok dekstran (Reopolyglyukin, Polyglyukin, dll.).

Indikasi untuk penggunaan agen antiplatelet dalam pencegahan kompleks dan timbulnya trombosis:

1. Pencegahan trombosis pada lesi aterosklerotik pembuluh serebral (stroke iskemik, dll.),

2. angina pectoris tidak stabil, masa rehabilitasi setelah infark miokard, pencegahan trombosis arteri koroner selanjutnya,

3. Pencegahan gangguan iskemik pada lesi aterosklerotik pada pembuluh ekstremitas bawah,

4. Kondisi setelah transfusi darah, hemodialisis, kondisi setelah operasi plastik pembuluh darah, katup jantung, operasi plastik kompleks lainnya,

5. pencegahan dan pengobatan trombi vena, terutama di vena dalam; pencegahan trombosis setelah operasi plastik pada vena.

Antikoagulan.

Obat-obatan yang secara langsung dapat menghambat reaksi enzimatik dalam kaskade hemocoagulation atau bertindak secara tidak langsung dengan menghambat sintesis faktor pengikat darah.

Kaskade hemocoagulasi darah adalah rantai reaksi enzimatik yang teratur, di mana banyak faktor koagulasi terlibat dengan keterlibatan ion kalsium pada sejumlah tahap..

Inti dari setiap tahap hemokagulasi adalah penerjemahan faktor tidak aktif menjadi aktif.

Tahap 1 - faktor pemicu adalah tromboplastin, yang dilepaskan jika terjadi kerusakan jaringan, eritrosit, akibatnya, trombin aktif terbentuk.

Tahap 2 - trombin bekerja pada fibrinogen, yang berubah menjadi untaian fibrin yang tidak dapat larut.

Tahap 3 - filamen fibrin rontok di lokasi kerusakan pembuluh dan sel darah "terjerat" di dalamnya dan trombus terbentuk.

Tergantung pada mekanisme dan kondisi tindakan, ada:

- Heparin (Lyoton, Trombless);

heparin dengan berat molekul rendah - Fraxiparin (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex), Sulodexide (Wessel Duet F);

obat kombinasi dengan heparin:

Dolobene (heparin + dimethyl sulfoxide + dexpanthenol).
- Hirudin;

Efeknya terjadi sangat cepat sebagai akibat dari inaktivasi langsung dari satu faktor atau lainnya, mereka aktif baik di dalam tubuh maupun di dalam tabung reaksi..

1) turunan kumarin:

2) turunan indandione:

Mereka bertindak hanya dalam tubuh, perlahan tapi untuk waktu yang lebih lama dengan menghambat sintesis faktor koagulasi di hati, tidak mempengaruhi pembekuan darah dalam tabung reaksi..

Antikoagulan langsung.

Heparin adalah antikoagulan fisiologis normal, yang terus-menerus hadir dalam pembuluh dan menjaga sistem koagulasi terkendali, mencegah masuknya karena alasan yang tidak signifikan, menjaga proses hemokagulasi dalam batas waktu dan skala rasional. Ini diproduksi oleh sel mast dari jaringan ikat longgar dan leukosit basofilik dan dapat disimpan di berbagai organ.

Saat ini, preferensi diberikan untuk fraksi berat molekul rendah (Fraxiparin (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex). Mereka diperoleh dengan mendepolimerisasi heparin. Mereka memiliki efek antikoagulan yang lebih jelas dan stabil dan memberikan komplikasi lebih sedikit, terutama yang bersifat alergi. Oleskan secara subkutan (secara optimal - jaringan subkutan dari dinding perut anterior).

Mekanisme kerja heparin adalah kompleks - intinya adalah bahwa sebuah fragmen molekulnya berikatan dengan protein darah - antitrombin III, yang berpindah dari bentuk tidak aktif ke bentuk aktif dan, sebagai bagian dari kompleks dengan heparin, menghambat kemampuan proteolitik faktor koagulasi pada berbagai tahapan kaskade koagulasi.

Paling andal menghambat pembekuan darah di pembuluh darah. Mencegah pembentukan gumpalan darah lokal dan koagulasi intravaskular. Efeknya berkembang segera dan berlangsung 8 - 12 jam.

Fraxiparin dan Enoxaparin diberikan secara subkutan, efeknya - hingga 18 jam.

Heparin - natrium digunakan dalam kasus akut intravena (infark miokard akut) dan kasus kritis - emboli paru, kemudian beralih ke pemberian intramuskular atau subkutan setiap 4 jam. 1-2 hari sebelum pembatalan, dosis harian dikurangi secara bertahap (pencegahan kemungkinan reaksi kambuh - hiperkoagulasi dengan penarikan obat tiba-tiba).

Indikasi untuk penggunaan heparin:

1. trombosis koroner rumit oleh infark miokard.

2. tromboflebitis, pencegahan tromboemboli.

3. operasi ortopedi utama, operasi pada jantung dan pembuluh darah. Untuk tujuan pencegahan - 1 - 2 jam sebelum operasi, lalu - setiap 8-12 jam dan di suatu tempat setidaknya 7 hari setelahnya.

4. operasi hemodialisis dan sirkulasi ekstrakorporeal.

5. tromboflebitis pada vena superfisial tungkai - heparin dalam bentuk salep 2 kali sehari (pelapis berlubang + pembalut longgar).

Komplikasi saat menggunakan heparin:

- perdarahan yang disebabkan oleh dosis yang tidak cukup dibuktikan, hemostasis yang buruk selama operasi, dll. Antidote - protamine - sulfate. Aksi berlanjut dengan segera dan berlangsung hingga 2 jam.

- trombositopenia (pada 25% pasien) dan bentuknya yang parah (pada 5%).

- untuk heparin, lebih jarang fraksi berat molekulnya rendah - hipersensitivitas.

Kontraindikasi: perdarahan, diatesis hemoragik, hemofilia, trombositopenia, hipertensi berat, stroke hemoragik, tuberkulosis, tukak lambung, wanita hamil (hanya karena alasan kesehatan).

Hirudin adalah enzim proteolitik dari kelenjar ludah lintah obat. Menghambat hanya trombin aktif, termasuk pembekuan darah. Diterima oleh rekayasa genetika. Hirudoterapi masih digunakan dalam pengobatan.

Sodium sitrat - digunakan hampir secara eksklusif untuk pengawetan darah.

Kondisi umum untuk pemilihan sistem drainase: Sistem drainase dipilih tergantung pada sifat yang dilindungi.

Dukungan kayu satu kolom dan cara untuk memperkuat penyangga sudut: Overhead line support - struktur yang dirancang untuk mendukung kabel pada ketinggian yang diperlukan di atas tanah, air.

Profil transversal tanggul dan tepi pantai: Di ​​daerah perkotaan, perlindungan bank dirancang dengan mempertimbangkan persyaratan teknis dan ekonomi, tetapi mementingkan estetika.

Pola papiler jari merupakan penanda kemampuan atletik: tanda-tanda dermatoglyphic terbentuk pada usia kehamilan 3-5 bulan, tidak berubah selama hidup.

Antikoagulan dan agen antiplatelet

Antikoagulan dan agen antiplatelet

Antikoagulan dan agen antiplatelet adalah sekelompok zat yang memperlambat proses pembekuan darah atau mencegah agregasi platelet, sehingga mencegah pembuluh darah membentuk gumpalan darah. Obat-obatan ini banyak digunakan untuk pencegahan komplikasi kardiovaskular sekunder (yang lebih jarang primer)..

Fenindion

Tindakan farmakologis: antikoagulan tidak langsung; menghambat sintesis protrombin di hati, meningkatkan permeabilitas dinding pembuluh darah. Efeknya dicatat setelah 8-10 jam dari saat administrasi dan mencapai maksimum setelah 24 jam.

Indikasi: pencegahan tromboemboli, tromboflebitis, trombosis vena dalam pada tungkai, pembuluh koroner.

Kontraindikasi: hipersensitivitas terhadap obat, penurunan pembekuan darah, kehamilan dan menyusui.

Efek samping: kemungkinan sakit kepala, gangguan pencernaan, fungsi ginjal, hati dan hemopoiesis serebral, serta reaksi alergi dalam bentuk ruam kulit.

Metode aplikasi: pada hari pertama pengobatan, dosisnya adalah 120-180 mg untuk 3-4 dosis, pada hari ke-2 - 90-150 mg, kemudian pasien dipindahkan ke dosis pemeliharaan 30-60 mg per hari. Pembatalan obat dilakukan secara bertahap.

Bentuk rilis: tablet 30 mg, 20 atau 50 buah per paket.

Instruksi khusus: minum obat harus dihentikan 2 hari sebelum menstruasi dan tidak digunakan selama itu; meresepkan dengan hati-hati dalam insufisiensi ginjal atau hati.

Fraxiparine

Bahan aktif: kalsium nadroparin.

Tindakan farmakologis: obat memiliki efek antikoagulan dan antitrombotik.

Indikasi: pencegahan pembekuan darah selama hemodialisis, pembentukan trombus selama operasi. Juga digunakan untuk mengobati angina pectoris dan tromboemboli yang tidak stabil.

Kontraindikasi: hipersensitif terhadap obat, risiko tinggi perdarahan, kerusakan organ internal dengan kecenderungan perdarahan.

Efek samping: lebih sering bentuk hematoma subkutan di tempat injeksi, dosis besar obat dapat memicu perdarahan.

Metode aplikasi: disuntikkan secara subkutan ke perut setinggi pinggang. Dosis ditentukan secara individual.

Bentuk rilis: larutan untuk injeksi dalam jarum suntik sekali pakai 0,3, 0,4, 0,6 dan 1 ml, 2 atau 5 jarum suntik dalam blister.

Instruksi khusus: itu tidak diinginkan untuk digunakan selama kehamilan, tidak dapat diberikan secara intramuskuler.

Dipyridamole

Tindakan farmakologis: mampu memperluas pembuluh koroner, meningkatkan laju aliran darah, memiliki efek perlindungan pada dinding pembuluh darah, mengurangi kemampuan trombosit untuk tetap bersatu.

Indikasi: obat ini diresepkan untuk pencegahan pembekuan darah arteri dan vena, infark miokard, kecelakaan serebrovaskular karena iskemia, gangguan mikrosirkulasi, serta untuk pengobatan dan pencegahan sindrom koagulasi intravaskular diseminata pada anak-anak.

Kontraindikasi: hipersensitivitas terhadap obat, fase akut infark miokard, gagal jantung kronis pada tahap dekompensasi, hipertensi arteri dan hipertensi berat, gagal hati.

Efek samping: kemungkinan peningkatan atau penurunan denyut jantung, pada dosis tinggi - sindrom mencuri koroner, penurunan tekanan darah, disfungsi lambung dan usus, perasaan lemah, sakit kepala, pusing, radang sendi, mialgia.

Metode aplikasi: untuk mencegah trombosis - 75 mg per oral 3-6 kali sehari dengan perut kosong atau 1 jam sebelum makan; dosis harian adalah 300-450 mg, jika perlu, dapat ditingkatkan menjadi 600 mg. Untuk pencegahan sindrom tromboemboli pada hari pertama - 50 mg bersama dengan asam asetilsalisilat, maka 100 mg; frekuensi pemberian - 4 kali sehari (dibatalkan 7 hari setelah operasi, asalkan asam asetilsalisilat terus diambil dengan dosis 325 mg / hari) atau 100 mg 4 kali sehari selama 2 hari sebelum operasi dan 100 mg 1 jam setelah operasi ( jika perlu, dalam kombinasi dengan warfarin). Dalam kasus insufisiensi koroner - dalam, 25-50 mg 3 kali sehari; dalam kasus yang parah, pada awal pengobatan - 75 mg 3 kali sehari, kemudian dosis dikurangi; dosis harian adalah 150-200 mg.

Bentuk rilis: tablet berlapis, 25, 50 atau 75 mg, 10, 20, 30, 40, 50, 100 atau 120 lembar per paket; Larutan 0,5% untuk injeksi dalam ampul 2 ml, 5 atau 10 lembar per paket.

Instruksi khusus: untuk mengurangi keparahan kemungkinan gangguan pencernaan, obat dimandikan dengan susu.

Selama perawatan, jangan minum teh atau kopi, karena mereka melemahkan efek obat.

Plavix

Tindakan farmakologis: obat antiplatelet, menghentikan adhesi trombosit dan pembentukan trombus.

Indikasi: pencegahan serangan jantung, stroke dan trombosis arteri perifer dengan latar belakang aterosklerosis.

Kontraindikasi: hipersensitif terhadap obat, perdarahan akut, gagal hati atau ginjal berat, TBC, tumor paru-paru, kehamilan dan menyusui, intervensi bedah yang akan datang.

Efek samping: perdarahan dari saluran pencernaan, stroke hemoragik, nyeri di perut, gangguan pencernaan, ruam kulit.

Metode aplikasi: obat diminum secara oral, dosisnya 75 mg sekali sehari.

Bentuk rilis: tablet 75 mg dalam paket kontur blister, masing-masing 14 buah.

Instruksi khusus: obat meningkatkan efek heparin dan koagulan tidak langsung. Jangan gunakan tanpa resep dokter!

Clexane

Bahan aktif: enoxaparin sodium.

Tindakan farmakologis: antikoagulan kerja langsung.

Ini adalah obat antitrombotik yang tidak memiliki efek negatif pada proses agregasi trombosit.

Indikasi: pengobatan trombosis vena dalam, angina pektoris tidak stabil dan infark miokard pada fase akut, serta untuk pencegahan tromboemboli, trombosis vena, dll..

Kontraindikasi: hipersensitivitas terhadap obat, probabilitas tinggi aborsi spontan, perdarahan yang tidak terkontrol, stroke hemoragik, hipertensi arteri parah.

Efek samping: perdarahan titik kecil, kemerahan dan pegal di tempat suntikan, peningkatan perdarahan, reaksi alergi pada kulit lebih jarang terjadi.

Metode aplikasi: secara subkutan di bagian lateral atas atau bawah dinding perut anterior. Untuk pencegahan trombosis dan tromboemboli, dosisnya adalah 20-40 mg sekali sehari. Pasien dengan gangguan tromboemboli yang rumit - 1 mg / kg berat badan 2 kali sehari. Kursus perawatan yang biasa adalah 10 hari.

Pengobatan angina pectoris yang tidak stabil dan infark miokard membutuhkan dosis 1 mg / kg berat badan setiap 12 jam dengan penggunaan bersamaan asam asetilsalisilat (100-325 mg sekali sehari). Durasi rata-rata pengobatan adalah 2-8 hari (sampai kondisi klinis pasien stabil).

Bentuk pelepasan: larutan injeksi yang mengandung 20, 40, 60 atau 80 mg zat aktif dalam jarum suntik sekali pakai 0,2, 0,4, 0,6 dan 0,8 ml obat.

Instruksi khusus: jangan digunakan tanpa resep dokter!

Heparin

Tindakan farmakologis: antikoagulan kerja langsung, yang merupakan antikoagulan alami, menghentikan produksi trombin dalam tubuh dan mengurangi agregasi trombosit, serta meningkatkan aliran darah koroner.

Indikasi: pengobatan dan pencegahan penyumbatan pembuluh darah oleh bekuan darah, pencegahan bekuan darah dan pembekuan darah selama hemodialisis.

Kontraindikasi: peningkatan perdarahan, permeabilitas pembuluh darah, memperlambat pembekuan darah, disfungsi hati dan ginjal yang parah, serta gangren, leukemia kronis, dan anemia aplastik.

Efek samping: pengembangan perdarahan dan reaksi alergi individu adalah mungkin.

Metode penerapan: dosis obat dan metode pemberiannya adalah masing-masing individu. Pada fase akut infark miokard, mulailah dengan memasukkan heparin ke dalam vena dengan dosis 15.000-20.000 U dan lanjutkan (setelah dirawat di rumah sakit) selama setidaknya 5-6 hari heparin intramuskuler, 40.000 U per hari (5.000-10.000 U setiap 4 jam)... Pengenalan obat harus dilakukan di bawah kontrol ketat pembekuan darah. Selain itu, waktu pembekuan darah harus pada tingkat yang melebihi normal 2-2,5 kali.

Bentuk rilis: 5 ml botol dengan larutan injeksi; solusi untuk injeksi dalam ampul 1 ml (5000, 10.000 dan 20.000 unit dalam 1 ml).

Instruksi khusus: penggunaan heparin secara independen tidak dapat diterima, pengenalan dilakukan di institusi medis.

Teks ini adalah fragmen pengantar.

Antikoagulan dan agen antiplatelet

Obat yang mempengaruhi pembentukan trombus diklasifikasikan sebagai berikut.

I. Sarana yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan trombosis

1. Agen yang mengurangi agregasi platelet (agen antiplatelet)

2. Obat yang mengurangi pembekuan darah (antikoagulan)

3. Agen fibrinolitik (agen trombolitik)

II Sarana yang membantu menghentikan pendarahan (hemostatik)

1. Obat yang meningkatkan pembekuan darah

a) untuk penggunaan topikal

b) tindakan sistemik

2. Obat antifibrinolitik

Agregasi trombosit sebagian besar diatur oleh sistem tromboksan-prostasiklin. Kedua senyawa ini terbentuk dari endoperoksida siklik, yang merupakan produk konversi asam arakidonat dalam tubuh, dan masing-masing bekerja pada reseptor thromboxane dan prostacyclin..

Thromboxane A2 (TXA2) meningkatkan agregasi platelet dan menyebabkan vasokonstriksi parah. Ini disintesis dalam platelet. Mekanisme peningkatan agregasi trombosit tampaknya terkait dengan stimulasi fosfolipase C karena efek aktivasi tromboksan pada reseptor tromboksan. Ini meningkatkan pembentukan inositol 1,4,5-trifosfat dan diasilgliserol dan dengan demikian meningkatkan kandungan Ca2 + dalam trombosit. Tromboksan adalah senyawa yang sangat tidak stabil (t1 / 2 = 30 detik pada 37 C).

Seiring dengan tromboksan, stimulan agregasi trombosit juga termasuk kolagen vaskular, trombin, ADP, serotonin, prostaglandin E2, katekolamin.

Peran sebaliknya dimainkan oleh prostasiklin. Ini mengganggu agregasi platelet dan menyebabkan vasodilatasi. Ini adalah inhibitor endogen yang paling kuat dari agregasi platelet. Dalam konsentrasi tinggi, menghambat adhesi (menempel) trombosit ke lapisan subendotelial dinding pembuluh darah (mencegah interaksi mereka dengan kolagen). Prostacyclin disintesis terutama oleh endotelium vaskular; jumlah terbesarnya terkandung dalam intima pembuluh. Prostacyclin juga bersirkulasi dalam darah. Tindakan utamanya adalah menstimulasi reseptor prostasiklin dan adenilat siklase yang terkait dan meningkatkan kandungan cAMP dalam trombosit dan dinding vaskular (kadar Ca2 + intraseluler menurun).

Selain prostasiklin, agregasi berkurang oleh prostaglandin E1 dan D, nitrat oksida (NO), heparin, AMP, adenosin, antagonis serotonin, dll..

Untuk tujuan praktis, berarti mencegah agregasi platelet sangat penting. Mereka bertindak dalam arahan berikut:

I. Penghambatan aktivitas sistem tromboksan

1. Penurunan sintesis tromboksan

dan. Inhibitor siklooksigenase (asam asetilsalisilat)

b. Thromboxane synthetase inhibitor (dazoxiben)

2. Blok reseptor tromboksan1

3. Zat aksi campuran (1b + 2; ridogrel)

II Peningkatan aktivitas sistem prostasiklin

1. Obat yang merangsang reseptor prostasiklin (epoprostenol)

AKU AKU AKU. Obat yang menghambat pengikatan fibrinogen dengan reseptor glikoprotein trombosit (GP IIb / IIIa)

1 Sejumlah penghambat reseptor tromboxan telah diperoleh dan sedang diselidiki (daltroban).

1. Antagonis reseptor glikoprotein (abciximab, tirofiban)

2. Cara yang memblokir reseptor purin dari trombosit dan mencegah efek stimulasi ADP pada mereka (reseptor glikoprotein tidak diaktifkan dalam kasus ini) (ticlopidine, clopidogrel)

IV. Berarti berbagai jenis tindakan (dipyridamole, anturan).

Antikoagulan. Klasifikasi. Mekanisme kerja Karakteristik farmakologis. Fitur penggunaan pada anak-anak. Efek samping. Antagonis antikoagulan farmakologis

Antikoagulan dapat memengaruhi berbagai tahap pembekuan darah. Menurut arahan tindakan, mereka termasuk dalam 2 kelompok utama.

1. Antikoagulan langsung (zat yang memengaruhi faktor koagulasi langsung dalam darah)

Heparin Fraxiparin Enoxaparin Lepirudin

2. Antikoagulan tidak langsung (zat yang menghambat sintesis faktor pembekuan darah - protrombin, dll. - di hati)

Neodikumarin Sinkumar Warfarin Phenilin

Antikoagulan langsung termasuk heparin, antikoagulan alami yang diproduksi oleh sel mast di dalam tubuh. Heparin dianggap sebagai kofaktor antitrombin III. Dalam plasma darah, itu mengaktifkan yang terakhir, mempercepat efek antikoagulannya. Ini menetralkan sejumlah faktor yang mengaktifkan pembekuan darah. Transisi protrombin ke trombin terganggu. Selain itu, trombin dihambat.

Dalam dosis tinggi, heparin menghambat agregasi trombosit.

Heparin tidak aktif di hati oleh enzim heparinase.

Heparin juga diproduksi untuk penggunaan eksternal untuk flebitis, tromboflebitis, borok varises ekstremitas, hematoma subkutan.

Selain efek antikoagulan utama, heparin memiliki kemampuan untuk menurunkan lemak darah. Dipercayai bahwa hal ini disebabkan oleh pelepasan lipoprotein lipase dari jaringan. Yang terakhir menghidrolisis trigliserida lipoprotein yang diserap pada endotelium dengan melepaskan asam lemak bebas yang masuk ke jaringan..

Heparin dengan berat molekul rendah - fraxiparin. Mereka memiliki aktivitas antiplatelet dan antikoagulan yang jelas. Penurunan pembekuan darah di bawah pengaruh heparin dengan berat molekul rendah adalah karena fakta bahwa mereka meningkatkan efek penghambatan antitrombin III pada faktor Xa. Yang terakhir diperlukan untuk konversi protrombin ke trombin. Tidak seperti heparin, analog berbobot molekul rendahnya tidak menghambat trombin. Karena kenyataan bahwa obat-obat ini tidak banyak mengikat protein plasma, bioavailabilitasnya lebih tinggi daripada heparin. Mereka dikeluarkan dari tubuh secara perlahan. Lebih tahan lama dari heparin.

Kelompok obat ini juga termasuk enoxaparin.

Antagonis heparin dan heparin dengan berat molekul rendah adalah protamine sulfate.

Hirudin, lepirudin. Hirudin menonaktifkan trombin; efeknya tidak tergantung pada antitrombin III.

Sodium hydrocitrate juga dapat disebut sebagai antikoagulan langsung. Mekanisme aksi antikoagulannya adalah untuk mengikat ion kalsium (kalsium sitrat terbentuk), yang diperlukan untuk konversi protrombin menjadi trombin.. Digunakan oleh sodium hydrocitrate untuk stabilisasi darah selama konservasi.

Antikoagulan tidak langsung meliputi 2 kelompok bahan kimia:

a) turunan dari 4-oxycoumarin - neodikumarin, syncumar, warfarin;

b) turunan dari indandione - phenylin.

Turunan dari 4-hydroxycoumarin dan indandione menghambat vitamin K epoksida reduktase dan mencegah pengurangan K-epoksida menjadi bentuk aktif vitamin K, yang menghambat sintesis faktor II, VII, IX, X. Dengan demikian, mereka menghambat sintesis prothrombin yang tergantung pada vitamin K dalam hati, dan juga proconvertin dan sejumlah faktor lain (kandungan faktor-faktor ini dalam darah berkurang). Berbeda dengan heparin, antikoagulan tidak langsung hanya efektif pada seluruh organisme; in vitro, mereka tidak mempengaruhi pembekuan darah. Keuntungan besar dari kelompok antikoagulan ini adalah aktivitasnya ketika diberikan secara enteral..

Efek samping 4-hydroxycoumarins dan turunan indandione serupa. Lebih sering terjadi perdarahan, perdarahan, gangguan pencernaan, depresi fungsi hati, reaksi alergi. Antagonis antikoagulan tidak langsung adalah vitamin Kr.

Salah satu antikoagulan tidak langsung yang paling banyak digunakan adalah warfarin.. Efek samping yang serius - perdarahan yang terjadi dengan latar belakang patologi yang ada atau dengan overdosis obat. Kemungkinan disfungsi hati, gangguan pencernaan, leukopenia, reaksi alergi, jarang nekrosis kulit, dll. Perlu diingat juga bahwa warfarin melewati plasenta dan bersifat teratogenik..

Antikoagulan digunakan untuk pencegahan dan pengobatan trombosis dan emboli (dengan tromboflebitis, tromboemboli, infark miokard, angina pektoris, penyakit jantung rematik). Jika Anda perlu segera mengurangi pembekuan darah, heparin diberikan. Untuk perawatan yang lebih lama, disarankan untuk meresepkan antikoagulan tidak langsung. Seringkali, heparin diberikan pertama kali dan pada saat yang sama antikoagulan tidak langsung diberikan. Mengingat

Antikoagulan dikontraindikasikan dengan hematuria, ulkus lambung dan ulkus duodenum, kolitis ulserativa, urolitiasis dengan kecenderungan hematuria, selama kehamilan. Antikoagulan tidak langsung harus digunakan dengan hati-hati pada penyakit hati..

Agen hemostatik dari aksi lokal dan sistemik. Klasifikasi. Mekanisme aksi. Karakteristik farmakologis obat. Indikasi untuk digunakan pada anak-anak. Efek samping.